Phan Thanh Giản xuất thân trong một gia đình nghèo khổ. Tương truyền, tổ phụ Phan Thanh Giản là Phan Thanh Tập, hiệu Ngẫu Cừ, sống thời nhà Minh[2]. Sau khi nhà Minh bị nhà Mãn Thanh tiêu diệt, Phan Thanh Tập di cư sang phủ Hoài Nhơn, tỉnh Bình Định (Việt Nam). Nơi đây ông cưới vợ tên Huỳnh Thị Học, sinh được một người con trai tên là Phan Thanh Ngạn tục gọi là Xán.

Năm 1771, gia đình ông Ngạn vào Nam tạm cư ở Thang Trông, thuộc tỉnh Định Tường. Sau đó lại dời về Mân Thít, trấn Vĩnh Thanh (thuộc Vĩnh Long ngày nay), rồi lại dời về ở huyện Bảo An, phủ Hoằng Trị, cũng thuộc tỉnh Vĩnh Long. Cuối cùng ông Ngạn đến lập nghiệp tại thôn An Hòa, làng Tân Thạnh, huyện Vĩnh Bình, phủ Định Viễn, trấn Vĩnh Thạnh (nay là xã Bảo Thạnh, huyện Ba Tri, tỉnh Bến Tre).

Ở đây, ông cưới người vợ tên Lâm Thị Bút. Ngày 11 tháng 11 năm 1796, bà hạ sinh được một trai tên Phan Thanh Giản. Năm Phan Thanh Giản lên 7 (1802), thì mẹ qua đời, cha cưới người vợ nữa tên Trần Thị Dưỡng để có người chăm sóc con. Bà mẹ kế này rất thương yêu con chồng. Đến tuổi đi học, ông theo học với nhà sư Nguyễn Văn Noa ở chùa làng Phú Ngãi.

Năm 1815, vì sự cáo gian của kẻ có thù riêng với gia đình [3], cha Phan Thanh Giản lúc ấy đang làm Thủ hạp (một viên chức nhỏ), phải ngồi tù.

Nóng lòng vì cha bị hàm oan, ông đệ đơn lên Hiệp trấn Lương (không rõ họ) ở Vĩnh Long xin được thay cha vào tù. Cảm động trước tấm lòng hiếu thảo, viên quan này đã cho ông ở gần nơi cha bị giam cầm, để vừa trau dồi kinh sử, vừa có cơ hội thăm cha mỗi ngày [2]. Sau khi cha được mãn tù, nghe lời Hiệp trấn Lương, Phan Thanh Giản ở lại Vĩnh Long để tiếp tục học và chờ đợi khoa thi. Tại đây, ông gặp một người đàn bà nhân hậu tên Ân. Bà này đã giúp ông tiền và cơm, áo...để tiếp tục theo đuổi việc đèn sách.

Ra làm quan

Năm 1825, ông đậu Cử nhân khoa Ất Dậu. Sau đó một năm, ông đậu đỗ Đệ tam giáp đồng Tiến sĩ khoa Bính Tuất niên hiệu Minh Mạng thứ 7 (1826), vào năm 30 tuổi. Ông là người đậu Tiến sĩ khai khoa ở Nam bộ.

Từ đấy, ông làm quan trải ba triều, là Minh Mạng, Thiệu Trị và Tự Đức.

• Dưới triều Minh Mạng, ông lần lượt giữ các chức vụ: Hàn lâm viện biên tu, Lang trung bộ Hình (1827), Tham hiệp tỉnh Quảng Bình (1828), Hiệp trấn tỉnh Quảng Nam (1828), Quyền nhiếp Tham hiệp tỉnh Nghệ An (1829), Lễ bộ tả thị lang và tham gia nội các (1830), Hàn lâm viện kiểm thảo sung Nội các hành tẩu và Hộ bộ viên ngoại lang (1832), Đại lý tự khanh sung Cơ mật viện đại thần (1834), Kinh lược trấn Tây (1835), Tuần phủ Quảng Nam (1836), Thống chánh sứ và Phó sứ rồi Hộ bộ thị lang (1839). Dưới triều Minh Mạng, ông đã ba lần bị giáng chức, trong đó có lần ông phải làm "Lục phẩm thuộc viên", tức giữ việc quét dọn, sắp đặt bàn ghế ở chốn công đường (1836).
• Dưới triều Thiệu Trị, ông làm Phó chủ khảo trường thi Thừa Thiên (1840), Phó đô ngự sử Đô sát viện (1847).
• Dưới triều Tự Đức, ông phụ trách giảng dạy và điều khiển trường Kinh Diên, Thượng thư bộ Lại, sung Cơ mật viện đại thần (1849). Năm 1850, ông được cử vào trấn nhậm miền Tây Nam Kỳ cùng với tướng Nguyễn Tri Phương. Sau đó, được phong làm Kinh lược sứ Nam Kỳ.
• Ông được vua Tự Đức giao làm Tổng tài Quốc sử quán coi việc biên soạn bộ Khâm định Việt sử Thông giám cương mục phụ tá có một Phó Tổng tài, 6 Toản tu góp tài liệu, viết lên, 6 Khảo hiệu xét lại và 6 Đằng tả viết chữ ngay ngắn. Sách soạn trong 3 năm 1856-1859, dâng lên Tự Đức coi lại các lần 1871, 1872, 1876, 1878 và có lời phê bên trên.

Thương nghị với người Pháp

Năm 1858, liên quân Pháp-Tây Ban Nha đổ bộ và tấn công tại cửa biển Đà Nẵng rồi lần lượt đánh chiếm các tỉnh miền Đông Nam Kỳ. Ông Phan Thanh Giản với vai trò là Chánh sứ và Lâm Duy Hiệp là Phó sứ được cử đi điều đình với Pháp, sau đó đại diện cho triều đình Tự Đức ký kết hiệp ước hòa bình và hữu nghị Hòa ước Nhâm Tuất ngày 5 tháng 6 năm 1862 tại Sài Gòn.

Hiệp ước gồm 12 khoản, theo đó, ba tỉnh Biên Hòa, Gia Định, Định Tường và đảo Côn Lôn (Côn Đảo) phải nhượng cho Pháp (Khoản 3 Hiệp ước); triều đình phải trả cho Pháp và Tây Ban Nha một khoản bồi thường chiến phí là 4 triệu piastre trong 10 năm, mỗi năm 400.000 đồng (quy ra bạc là 288 nghìn lạng-Khoản 8 hiệp ước); đổi lại, người Pháp sẽ trả lại tỉnh Vĩnh Long cho triều đình Huế, nhưng kèm theo điều kiện là triều đình phải có biện pháp chấm dứt các cuộc khởi nghĩa chống lại người Pháp ở các tỉnh (Khoản 11 hiệp ước). Do hành động này mà dân gian có câu truyền "Phan Lâm mãi quốc, triều đình thí dân" (Phan Thanh Giản và Lâm Duy Hiệp bán nước; triều đình bỏ dân chúng). Theo nhà sử học Phan Huy Lê, nguồn gốc và xuất xứ của câu này chưa được làm rõ, theo ông câu này không thấy ghi chép lại trong những tác phẩm viết về Trương Định của những tác giả đương thời, như Nguyễn Thông.

Tuy việc thương nghị với phía Pháp, vua Tự Đức có cho ông tùy nghi tình thế mà định đoạt nhưng về việc cắt đất, nhà vua có căn dặn Phan Thanh Giản và Lâm Duy Hiệp ráng sức chuộc lại ba tỉnh với giá 1.300 vạn lạng, còn nếu phía Pháp đòi cắt đất luôn thì kiên quyết không nghe, nhưng Phan Thanh Giản đã đồng ý cả việc cắt đất lẫn việc bồi thường chiến phí. Do đó mà hai ông khi trở về đã bị quở trách nặng nề.[4]

Việc chuộc ba tỉnh không thành, Phan Thanh Giản bị cách lưu làm Tổng đốc Vĩnh Long, nhưng rồi lại được cử làm Chánh sứ (Phó sứ là Phạm Phú Thứ và Ngụy Khắc Đản) sang nước Pháp để điều đình một lần nữa về việc chuộc lại ba tỉnh miền Đông (1863), nhưng cũng không đạt được kết quả. Năm 1865, ông được phục chức Hiệp biện đại học sĩ, Hộ bộ thượng thư, sung Kinh lược sứ ba tỉnh miền Tây (Vĩnh Long, An Giang, Hà Tiên) và được tha tội cách lưu.

Ngày 20 tháng 6 năm 1867, Pháp đánh chiếm Vĩnh Long (vốn đã được trao trả triều đình Huế ngày 25 tháng 5 năm 1863), yêu cầu ông gửi mật thư cho thủ thành An Giang và Hà Tiên buông súng đầu hàng. Trước sức mạnh áp đảo của Pháp về mặt quân sự, cho rằng không thể giữ nổi, nên để tránh đổ máu vô ích, Phan Thanh Giản đã quyết định trao thành, không kháng cự, với yêu cầu người Pháp phải bảo đảm an toàn cho dân chúng. Thế là chỉ trong 5 ngày (20-24 tháng 6 năm 1867), Pháp chiếm gọn ba tỉnh miền Tây không tốn một viên đạn.[5]

Sau khi thành mất, Phan Thanh Giản gói mũ áo, phẩm hàm, kèm theo sớ tạ tội và gửi về triều. Song chờ nửa tháng vẫn không thấy triều đình hồi âm. Lo lắng rồi thất vọng, Phan Thanh Giản uống thuốc phiện hòa với giấm thanh tự sát và qua đời vào nửa đêm ngày 5/7 năm Đinh Mão, tức 4/8/1867, hưởng thọ 72 tuổi.

Nhà sử học Phạm Văn Sơn cho rằng việc Phan Thanh Giản uống thuốc độc tự sát không phải vì hổ thẹn với nhân dân mà chỉ là do sức ép từ các vị quan khác:

...Thiếu tá Ansart có gửi cho tham mưu trưởng Reboul một bức thư đề ngày 4-8-1867 có đoạn nói sau khi để mất 3 tỉnh miền Tây Phan Thanh Giản vẫn không có ý quyên sinh nhưng vì áp lực của một số quan lớn mà Phan phải dùng độc dược. Khi các quan còn có mặt ở Vĩnh Long thầy thuốc Leconia có đưa thuốc giải độc đến để cấp cứu nhưng Phan từ khước. Người ta đã phải lợi dụng những phút Phan bị ngất đi để đổ thuốc cho ông nhưng quá muộn rồi. Ông già đã nuốt quá nhiều thuốc phiện giấm thanh sau nhiều ngày nhịn đói và sầu muộn...Cũng trong bức thư này, Ansart kể rằng người Pháp đã tận lực cứu vị kinh lược miền Tây nên mới đưa thầy thuốc Leconia tới. Có điểm đáng chú ý: Sau khi các quan rời Vĩnh Long thì Phan không những chịu uống thuốc giải độc mà còn thiết tha sống là đằng khác. Phan luôn hỏi cha Mac: "Tôi có thoát chết được không Cha"[6]

Soái phủ Pháp là Pierre-Paul de La Grandière sai đưa linh cữu ông với đoàn binh hộ tống về Bảo Thạnh an táng. Mộ ông rất khiêm nhường, đề bảy chữ Nho: Lương Khê Phan lão nông chi mộ, giao cho Phan Đôn Hậu và Phan Đôn Khải chăm nom.[5]

Đền thờ Phan Thanh Giản hiện ở ấp Thạnh Nghĩa, xã Bảo Thạnh, huyện Ba Tri, Bến Tre. Và từ rất lâu, nhân dân ở vùng núi Ba Thê, thuộc huyện Thoại Sơn tỉnh An Giang vẫn coi ông là một vị thần Thành Hoàng. Ngoài ra ông còn được thờ tại Văn Thánh Miếu Vĩnh Long.